Infectia cu Citomegalovirus (Prof.univ.dr. Mircea Onofriescu)

Citomegalovirusul (CMV) este un beta-herpes virus care reprezintă cea mai comună infecţie neonatală din ţările civilizate. Mai precis, dovezi ale infecţiei fetale cu CMV sunt  prezente în 0,2% până la 2,5 din totalul nou-născuţilor.

CMV se gasește în fluidele organismului și transmiterea se face de obicei prin contact cu secreții nazo-faringiene infectate, urină, salivă, spermă, secreții cervico-vaginale sau sânge.

85% dintre femeile cu status socio-economic scăzut sunt imunizate la momentul sarcinii, în timp ce numai 50% dintre femeile cu venituri crescute sunt imunizate. Infecția nou-născutului se poate produce intrauterin, intrapartum sau postpartum prin alăptare.

Grădiniţele sunt adevărate rezervoare de CMV. Până la vârsta de 2 sau 3 ani, majoritatea copi­ilor sunt contaminaţi şi pot transmite virusul părinţilor lor. Amniocenteza la femeile contaminate (cu serologie pozitivă la testa­rea pentru ADN-ul CMV) nu induce transmiterea iatrogenă la făt.

Infecția primară maternă cu CMV este transmisă fătului în 40% din cazuri și  poate determina morbidități severe, spre deosebire de infecțiile recurente materne care afectează fătul în doar 0,15-1% din cazuri. După infecţia primară cu CMV, similar cu alte infecţii cu virus herpetic, virusul devine latent, cu reactivări periodice caracterizate prin viremii crescute. Aceasta se întâmplă în ciuda nivelurilor crescute de anticorpi IgG anti-CMV. Aceşti anticorpi nu previn recurenţele materne, reactivările sau re-infecţiile, nici nu diminuează riscul de infectare fetală sau neonatală.

Infecția primară este dată de contactul infectant al mamei în timpul sarcinii. Seroconversia de la negativ la pozitiv este diagnostică, dacă este posibilă. Infecția primară poate fi puternic suspectată atunci când există anticorpi IgM și IgG pozitivi, cu anticorpii IgG cu aviditate scăzută. Gravidele la care seroconversia se produce în timpul sarcinii (infecție primară) au risc mai mare de transmitere materno-fetală și rata transmiterii pare să fie direct proporțională cu vârsta gestațională.

Se estimează că 25% din infecțiile congenitale cu CMV apar în urma infecției primare materne, restul de 3 sferturi din infecțiile congenitale fiind rezultatul infecției non-primare sau seroconversia preexistentă sarcinii.

Infecția non-primară: este definită de prezența anticorpilor materni anti-CMV anterior momentului concepției. Similar altor herpesvirusuri, infecția cu CMV devine latentă după ce gazda este inițial infectată. Infecția non-primară, numită uneori recurentă sau secundară, ar putea fi consecința reactivării virusului latent sau reinfecției cu o altă tulpină.

 Reactivarea periodică a virusului latent este posibilă, în special la gazdele imunocompromise (transplant de organe, gravide HIV +).

INFECTIA MATERNA

Gold standardul de diagnostic pentru suspiciunea de infecție maternă primară cu CMV se bazează pe seroconversie. În absența seoconversiei documentată, prezența anticorpilor anti-CMV IgG și IgM pot diagnostica infecția primară, reactivarea, reinfecția sau boala latentă. În această situație testul de aviditate poate fi folositor: aviditate mare a anticorpilor inseamnă infecție care s-a produs în urmă cu mai mult de 6 luni, în timp ce aviditate scăzută sugerează infecție recentă.

Sarcina nu creşte riscul sau severitatea infecţiei materne cu CMV. Majoritatea infecţiilor sunt asimptomatice, însă 10%-15% din adulţii infectaţi prezintă o simptomatologie asemănătoare mononucleozei infecțioase, caracterizată prin febră, faringită, adenopatii, poliartrită. Femeile imunocompromise pot dezvolta miocardită, pneumonie, hepatită, gastroenterită sau meningoence­falită. Reactivarea bolii este de obicei asimptomatică, chiar şi în prezenţa unei viremii crescute.

INFECTIA FETALA

 Rata de apariție a infecției fetale crește odată cu avansarea vârstei gestaționale la gravidele cu infecție primară CMV, deși probabilitatea de apariție a bolii simptomatice este invers proportional cu vârsta gestațională și puțin probabilă când infecția primară maternă se produce în apropiere de termen.

Seroimunitatea preconcepție asigură protecție substanțială împotriva infecției fetale comparativ cu seroconversia precoce în sarcină (aproximativ 0.15-2.0% versus 40%). Odată produsă infecția fetală, frecvența bolii la nou-născut și a sechelelor pe termen lung este similară pentru sugarii din mame cu infecție primară CMV în timpul sarcinii și cei cu mame seropozitive anterior sarcinii. Infecția congenitală la sugari poate fi simptomatică sau asimptomatică.

Majoritatea infecțiilor congenitale sunt asimptomatice în perioada neonatală. Atât sugarii cu simptome cât și cei asimptomatici au risc de a dezvolta sechele adverse precoce în copilărie, dar nou-născuții simptomatici prezintă un risc mai mare.

Nou-născuții simptomatici – din punct de vedere clinic pot prezenta greutate mică la naștere (SGA), microcefalie, ventriculomegalie, corioretinită, anemie hemolitică, icter, hepato-splenomegalie, purpură trombocitopenică și erupții cutanate peteșiale. Aceste semne clinice sunt rezultatul răspunsului imun fetal la replicarea virală în diferite organe (glande salivare, plămân, ficat, rinichi, intestine, glande suprarenale, placenta, sistem nervos central). Rata mortalității în rândul nou-născuților simptomatici este de aproximativ 5% și un procent de 50-60% din supraviețuitori dezvoltă mordibități serioase pe termen lung de tip neurologic (deteriorare progresivă a auzului și/sau văzului, deteriorare motorie/cognitivă).

Riscul de boală simptomatică la nou-născuți a fost studiat foarte bine la gravidele cu infecție primară CMV. Boala simptomatică la naștere și sechelele severe apar aproape în exclusivitate în rândul nou-născuților din mame a căror seroconversie s-a produs în prima jumătate a sarcinii, în particular în primul trimestru.

DIAGNOSTICUL PRENATAL

Screeningul serologic prenatal pentru aprecierea contaminării cu CMV în sarcină nu este recomandat de rutină la ora actuală de protocoalele internaționale. Noi recomandam de rutină determinarea de Ig G și Ig M pentru CMV. Femeile gravide trebuie obligatoriu testate dacă prezintă simptomatologie clinică asemănătoare mononucleozei sau dacă există semne ecografice sugestive pentru infecţia congenitală. Infecţia primară se diagnostichează prin tes­tarea CMV-IgG din serul matern.

CMV-IgM nu reflectă cu acu­rateţe momentul seroconversiei deoarece nivelurile acestora pot rămâne crescute mai mult de un an de la momentul contaminării. Mai mult, CMV-IgM pot fi prezente şi în caz de reactivare a bolii sau în caz de reinfecţie cu o tulpină nouă. Prin urmare, măsurarea indexului de aviditate a CMV-IgG este esenţi­ală în confirmarea infecţiei primare cu CMV. Aviditatea crescută a CMV-IgG indică o infecţie maternă primară care a avut loc cu > 6 luni de la momentul testării. Izolarea CMV pe culturi de celule fibroblastice umane este utilă pentru diagnostic deşi sunt necesare minim 21 de zile înainte ca rezultatele culturilor să poată fi considerate negative.

 Se recomandă amniocenteza pentru diagnosticul prenatal al infecției cu CMV. Rolul diagnosticului prenatal este de a determina dacă fetusul este infectat (transmiterea verticală nu este de 100%). În urma diagnosticului, cuplul poate lua o decizie în ceea ce privește evoluția sarcinii sau îl pregătește pentru o naștere a unui nou-născut infectat sau afectat. Se poate stabili frecvența monitorizării fetale și este o informație importantă pentru doctorul pediatru care va monitoriza sugarul. Terapia maternă nu a fost dovedită să imbunătățească prognosticul fetal.

Amniocenteza urmată de PCR pentru ADN-ul CMV în lichidul amniotic este de preferat pentru diagnosticul fătului infectat, culturile virale sunt mai puțin recomandate. Sensibilitatea analizei PCR variază între 70 și 100%. Un aspect important în ceea ce privește diagnosticul îl constituie momentul amniocentezei, care influențează sensibilitatea testării: sensibilitatea metodei crește după 21 de săptămâni de gestație și după o perioadă de mininum 6 săptămâni de la infecția maternă și momentul amniocentezei. 

Uneori, rezultate fals pozitive pot să apară prin contaminarea lichidului amniotic prelevat cu fluidele materne. Primul mL de fluid recoltat trebuie eliminat pentru a reduce riscul de contaminare. Prezența ADN CMV în sângele matern la momentul amniocentezei nu este un factor de risc pentru transmiterea iatrogenică antepartum.

 Markerii ecografici considerați sugestivi, dar care nu permit diagnosticul de infecție fetală cu CMV în prezența infecției materne cunoscute sunt: calcificări periventriculare, ventriculomegalie cerebrală, microcefalie, intestin fetal hiperecogenic, restricție de creștere intrauterină, ascită și/sau efuziune pleurală, hepatosplenomegalie, calcificări hepatice. Polimicrogirie, hipoplazie cerebrală, pseudochiste periventriculare sau adiacente lobului occipital sau temporal, calcificări periventriculare, cisterna magna mărită, anomalii ale lichidului amniotic (oligohidramnios sau polihidramnios), hidrops fetal, placentomegalie.

 Principala modificare ecografică în cazul infecției fetale cu CMV este reprezentată de calcificările periventriculare. Aceste calcificări sau focare hiperecogenice pot fi intens ecogene și pot să nu prezinte con de umbră posterior. Imagini liniare arborizate cu ecogenitate crescută în zona talamusului pot apare și corespund arterelor din ganglionii bazali și talamus.

Prezența de septuri fine în interiorul ventriculilor cerebrali și margini lineare care traversează ventriculii cerebrali sunt considerate tipice pentru infecția CMV cerebrală. Modificări ecografice persistente, cum ar fi ventriculomegalia, calcificările periventriculare, restricția de creștere, microcefalia și hidropsul sugerează prezența bolii severe și a riscului crescut de sechele neurologice pe termen lung, care pot ghida momentul nașterii. Dacă există anomalii ecografice la limită se poate recurge la RMN pentru clarificări.

TRATAMENT

 Nu există vaccin pentru infecția cu CMV. Prevenţia infec­ţiei congenitale se bazează pe evitarea infectării primare a mamei, mai ales în primul trimestru de sarcină. Pentru gravidele cu copii expuşi contaminării cu CMV la grădiniţă s-au promovat măsuri generale de prevenţie, cum ar fi igiena riguroasă şi spălarea mâi­nilor. Cu toate că există posibilitatea transmisiei sexuale de la partenerul infectat, nu dispunem de date concludente asupra eficacităţii strategiilor de prevenţie.

Managementul infecţiei primare sau recurente cu CMV la femeile gravide imunocompetente se limitează la tratamentul simptomatic. Dacă se confirmă infecţia primară cu CMV, se va oferi pacientei opţiunea testării lichidului amniotic. Consilierea părinţilor privind consecinţele infecţiei asupra fătului depinde în mare măsură de vâr­sta gestaţională a sarcinii la momentul diagnosticării infecţiei pri­mare. Chiar şi în condiţiile unei rate crescute a primoinfecţiilor cu CMV în prima jumătate a sarcinii, majoritatea feţilor se vor dezvolta normal. Totuşi, întreruperea cursului sarcinii poate repre­zenta o opţiune pentru anumite paciente.

Autor: Prof.univ.dr. Mircea Onofriescu